Anticorpi e peptidi I farmaci del XXI secolo Alessandro Pini Libro

Essendo un trial a singolo braccio, non è del tutto possibile escludere che la riduzione del dolore fosse dovuta ad una diminuzione spontanea. Tuttavia, studi precedenti mostrano che il trattamento con placebo in lesioni simili a quelle trattate in questo studio, non mostra miglioramenti sostanziali. I risultati ottenuti suggeriscono quindi che l’applicazione del dispositivo è efficace nel trattamento del dolore di vario genere. Ulteriori indagini verranno condotti per validare l’applicazione di questo gel topico nel campo della medicina dello sport e per applicazioni cliniche. Sono stati arruolati nello studio 30 pazienti, maschi o femmine, in salute, di almeno 18 anni di età, che soddisfacevano tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione (Tab. I). Dei pazienti arruolati, 29 hanno completato lo studio, mentre 1 ha abbandonato in quanto, dopo il primo incontro con il medico, non è stato possibile mantenere il contatto.

• I peptidi bicicli, formati cioè da una doppia catena ciclica di amminoacidi, riescono invece a creare legami e incastri perfetti con la molecola uPA da bloccare.
• Sta emergendo sempre più il bisogno di sintetizzare nuove molecole organiche, al fine di facilitare i processi di identificazione e di ottimizzazione di nuovi composti biologicamente attivi.
• Gli oligopeptidi, spesso definiti più semplicemente “peptidi”, sono brevi catene di aminoacidi uniti tra loro da legami peptidici.
• Il nostro kit diagnostico è già stato testato su circa 60 pazienti, riscontrando che i livelli plasmatici di queste piccole proteine diminuiscono nei malati di Parkinson con fase iniziale della malattia, suggerendo un loro utilizzo come biomarcatori.
• L’intuizione sul possibile uso dei peptidi in ambito cosmetico nasce da Espikem, società nata come spin-off Unifi e oggi organizzazione di ricerca in conto terzi che si occupa di progettazione, sintesi, caratterizzazione e commercializzazione di peptidi in campo farmaceutico, biomedico e cosmeceutico.

La maggioranza di PrAMPs agiscono interagendo con i ribosomi batterici ed ostacolando in questo modo la sintesi proteica. Scopo del gruppo di ricerca è di ottimizzarli, combinando un’elevata attività antibatterica con bassa tossicità e una via di somministrazione affidabile. Si ricorda che i risultati degli esami di laboratorio devono essere inquadrati dal medico, tenendo conto di eventuali farmaci assunti, prodotti fitoterapici e della storia clinica​.

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Tutto considerato – conclude Rader – le copie sintetiche degli anticorpi hanno il potenziale per diventare una nuova classe di prodotti farmaceutici. In secondo luogo, la componente che mima Fc della copia sintetica dell’anticorpo si lega a un solo tipo di recettore Fc (CD64), mentre gli anticorpi naturali e gli mAb si legano ad altri recettori Fc, tra cui CD16 e CD32, su una varietà di cellule effettrici funzionalmente differenti. Inoltre, la regione Fc degli anticorpi innesca l’attivazione della cascata del complemento, che è un ulteriore meccanismo di distruzione delle cellule bersaglio, e media anche gli effetti dell’emivita circolatoria prolungata – il che generalmente è difficile da ottenere con le piccole molecole. Anche così, le copie sintetiche degli anticorpi che si legano a un solo tipo di recettore Fc potrebbero consentire di perfezionare le funzioni effettrici. Il disegno modulare versatile delle molecole di McEnaney e colleghi – prosegue l’Autore – permetterà anche di adattare le loro proprietà mediante sintesi chimica, ad esempio, includendo un peptide o peptidomimetico che viene mantenuto nel sangue legandosi all’albumina circolante. Richiede un linker tra i componenti che mimano Fab ed Fc di lunghezza, solubilità e rigidità sufficienti.

• Humanitas Research Hospital è un ospedale ad alta specializzazione, centro di Ricerca e sede di insegnamento universitario e promuove la salute, la prevenzione e la diagnosi precoce.
• L’obesità è un fattore di rischio per l’insorgenza di patologie croniche (per esempio, diabete mellito di tipo 2) ma è modificabile grazie a strategie quali dieta e attività fisica.
• Il gruppo ha una lunga esperienza nella sintesi diastereo- e enantioselettiva di diverse classi di amminoacidi a struttura carbociclica e eterociclica caratterizzati da uno schema di sostituzione vario che li rendono mimetici degli amminoacidi naturali.
• Un liquido sinoviale con una normale concentrazione di AI agisce come lubrificante viscoso nei movimenti articolari lenti 3,29-30 e come ammortizzatore elastico nei movimenti articolari veloci 31.
• Sono stati arruolati nello studio 30 pazienti, maschi o femmine, in salute, di almeno 18 anni di età, che soddisfacevano tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione (Tab. I).

E’ seguita la visita del laboratorio, collocato nell’edificio RISE ed equipaggiato con attrezzature all’avanguardia per la sintesi, la purificazione e l’analisi di peptidi. Inaugurato al polo scientifico di Sesto fiorentino il laboratorio congiunto di ricerca per la sintesi di peptidi di interesse farmaceutico “PeptFarm”, costituito tra l’Università di Firenze e la società FIS – Fabbrica Italiana Sintetici di Vicenza. Numerosi studi indicano AMP come ottimi candidati nella lotta contro i microrganismi MDR, anche se la letteratura non riporta i loro effetti sui batteri sensibili se utilizzati a concentrazioni subinibitorie.

Spesso per la perdita di peso si ricorre anche ad integratori alimentari o a preparazioni galeniche magistrali. A differenza dei farmaci sopra citati, i principi attivi prescritti nei galenici magistrali a scopo dimagrante non hanno indicazioni terapeutiche specifiche approvate per il trattamento di sovrappeso e obesità; mentre https://shauryacements.com/scopri-come-assumere-cjc-1295-le-ultime-notizie/ gli integratori alimentari sono dei prodotti alimentari che non hanno alcuna indicazione terapeutica per il trattamento di nessuna patologia. In entrambi i casi il ricorso a tali prodotti, per il trattamento di sovrappeso e obesità, non è supportato da prove di efficacia clinica e il loro profilo di sicurezza non è definito.

Scoperta ‘chiave’ che blocca molecole coinvolte nella diffusione tumorale

Ha anche il grande vantaggio di poter essere facilmente gestito per via telematica, limitando la necessità di organizzare colloqui in presenza. In terzo luogo, le piccole molecole che mimano Fab hanno ancora una portata limitata rispetto agli anticorpi monoclonali, che possono essere generati e si sono evoluti per legarsi a quasi tutti i recettori della superficie cellulare in modo selettivo e stretto. Tuttavia, la nostra capacità di generare e indagare grandi librerie chimiche, che sono strutturalmente molto più diversificate rispetto alle librerie biologiche, ha offerto l’accesso a un numero crescente di piccole molecole in grado di competere con gli anticorpi monoclonali in termini di specificità e affinità. Al contrario – scrive Rader – le piccole molecole che imitano gli mAb avrebbero costi di produzione inferiori e permetterebbero la concorrenza dei generici. E a differenza degli anticorpi monoclonali, che spesso innescano la risposta immunitaria nei pazienti, le piccole molecole non sono immunogeniche. Inoltre, possono penetrare tessuti e cellule in modo più efficiente, raggiungere siti nascosti, inaccessibili agli mAb, nelle molecole bersaglio, essere somministrati per via orale e hanno una durata maggiore.

• L’NRS è uno strumento molto usato per la valutazione del dolore e ha dimostrato di avere una buona correlazione con altri metodi di valutazione del dolore 49 e di essere facile da gestire, con elevati livelli di conformità fra i partecipanti 50.
• Inoltre, l’Università tratta i dati personali conferiti dall’utenza attraverso le pagine delle proprie piattaforme di social media, nell’ambito delle sue finalità istituzionali, esclusivamente per gestire le interazioni con l’utenza (commenti, post pubblici, etc.).
• La sua attività di ricerca è incentrata sulla neuropsicofarmacologia, attraverso lo studio di modelli preclinici di obesità e di disturbi del comportamento alimentare e la caratterizzazione di nuovi target terapeutici.
• I frammenti più brevi di Bac5 e Bac7 che mantenevano attività antimicrobica significativa e basa citotossicità sono stati scelti per essere ottimizzati introducendo mutazioni nella sequenza peptidica e/o attaccando ai peptidi differenti molecole non peptidiche.
• La diagnosi della malattia di Parkinson è molto complicata, si considera la storia clinica del paziente e servono esami neurologici e di medicina nucleare (PET, MIBG), generalmente costosi, invasivi per il paziente e con tempi di attesa a volte molto lunghi.

Gli anticorpi anti peptide ciclico citrullinato (CCP) sono autoanticorpi che vengono prodotti dal sistema immunitario in risposta all’azione delle proteine delle articolazioni. Il gruppo ha competenze multidisciplinari nella progettazione, sintesi e caratterizzazione analitica e spettroscopica di nuovi amminoacidi, peptidi e peptidomimetici e PNA utilizzabili per diverse applicazioni sia in ambito biomedico che come nanomateriali o catalizzatori. Nel corso dello studio non sono state segnalate reazioni avverse per il prodotto in sperimentazione. I dati di una partecipante sono stati esclusi alla V2 per via dell’uso di analgesici orali da banco per dolori mestruali non correlati.

Il Prof. Alessandro Tossi ha conseguito il PhD al Trinity College, l’Università di Dublino, nel 1987, con una tesi sullo studio delle interazioni fra complessi polipiridinici del rutenio e oligonucleotidi, e sulle loro reazioni fotochimiche. Successivamente, ha svolto ricerche post-dottorato sulla fotochimica e chimica delle radiazioni degli acidi nucleici presso il Max-Planck-Institute für Strahlenchemie di Mülheim a.d. Ruhr, Germania e presso il Dipartimento di Chimica dell’Università di Dublino, dove ha studiato modificazioni fotochimiche sito-specifiche del DNA.

McEnaney e colleghi hanno calcolato mediante un modello informatico che sarebbe stato necessario meno di un terzo della distanza presente tra le regioni Fab e Fc in un anticorpo per dirigere contemporaneamente i recettori sulle due diverse cellule, e hanno usato queste informazioni per progettare il loro linker. Hanno anche scoperto che due copie di ciascuna componente che mima Fab ed Fc sono essenziali per la mediazione efficiente delle funzioni di targeting ed effettrici in vitro. Il risultato è stato una molecola quadrilaterale  analoga agli anticorpi tripartiti per composizione e funzione, ma 20 volte più piccola, omogenea (tutte le molecole sono uguali) e generata rapidamente per sintesi chimica. McEnaney e colleghi hanno osservato che questo composto induce le cellule immunitarie a fagocitare e ingerire le cellule tumorali della prostata in vitro. Gli anticorpi a forma di Y si sono evoluti come una pietra miliare del sistema immunitario dei vertebrati. Essi possono legarsi selettivamente e strettamente alle molecole estranee con le loro due regioni Fab (frammento legante l’antigene) (funzioni di targeting) e reclutare le componenti del sistema immunitario ospite con la loro regione Fc (frammento cristallizabile) (funzioni effettrici).

Gli oppiodi, a causa della loro scarsa maneggevolezza, normalmente non sono indicati per il dolore muscolare e sono raccomandati per il dolore osteoarticolare solo in casi eccezionali 15. Per ridurre gli spasmi alla base del dolore, si fa spesso ricorso all’utilizzo di farmaci con azione mio-rilassante, sebbene nel caso di dolore acuto lombare, ad esempio, l’efficacia clinica sia incerta 16. Nell’ottica di un non abuso della terapia sistemica con farmaci quali i NSAIDs, alla luce dei noti effetti collaterali 17, la ricerca di metodi con limitate reazioni avverse è essenziale. L’applicazione topica di prodotti a base di NSAIDs (es. diclofenac), capsaicina o anestetici locali (lidocaina), è efficace per il trattamento del dolore muscoloscheletrico 18,19 sebbene alcuni studi dimostrino una minore efficacia nel trattamento del dolore cronico 20. Tuttavia, composti irritanti come quelli a base di capsaicina, non sono esenti da reazioni locali, quali arrossamento o bruciore 21. Inoltre, l’assorbimento sistemico indesiderato di principi attivi quali il diclofenac in prodotti topici, non è del tutto assente 22.

I biomarcatori sono delle molecole il cui cambiamento può aiutare nel descrivere specifiche condizioni patologiche. La verifica clinica dei biomarcatori è fondamentale per lo sviluppo di una nuova diagnostica ed è questo il cuore dell’invenzione del nostro kit che è supportato dal deposito di un brevetto europeo. Presso i laboratori del Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università degli Studi di Cagliari, il nostro gruppo formato da studenti e ricercatori, sta sviluppando un kit per la diagnosi precoce della malattia di Parkinson, tramite un semplice prelievo di sangue.

Lo studio dell’interazione con le cellule animali permette invece di comprendere la selettività dell’azione riguardo le potenziali attività citotossiche, e la capacità di modularle per favorire la risposta immunitaria. Questo processo consente di mettere in relazione particolari caratteristiche strutturali, che sono state naturalmente selezionate durante l’evoluzione degli HDP, con le specifiche caratteristiche funzionali dei peptidi. A questo punto la domanda è se le piccole molecole possano copiare le proprietà farmacologiche mediate dal Fab e dall’Fc degli anticorpi monoclonali. Ciò sarebbe teoricamente possibile se le piccole molecole che mimano il Fab potessero essere fuse ad altre piccole molecole che si legano ai recettori Fc. Hanno usato la sintesi chimica per combinare una piccola molecola nota che mima il Fab che si lega a un recettore sulla superficie cellulare sulle cellule cancerose della prostata, con un noto peptide ciclico che mima l’Fc, che si lega selettivamente a un recettore Fc chiamato CD64 sulle cellule immunitarie.